摘要：驱动基因野生型晚期NSCLC是临床上非常常见的一类人群。对于这类患者的处理，目前以免疫联合方案治疗为主。对于一些合并脑转移，肿瘤负荷较大的人群，我们需要快速实现肿瘤缓解，抗血管生成治疗联合免疫治疗和化疗的策略，在作用机理上表现出协同效应，联合应用可以取得比较理想的疗效。【肿瘤资讯】特别邀请吉林大学第一医院丛晓凤教授为我们分享了一例驱动基因野生型合并脑转移的晚期肺腺癌患者，患者接受抗血管生成联合免疫治疗方案后取得了比较理想的肿瘤控制，并邀请到杨雷教授对该病例进行精彩点评。

　　病例分享

　　韩某，男，54岁。主诉“阵发性咳嗽20余天伴左侧上肢活动不灵1周”入院。否认肿瘤家族史。吸烟史35年，10-20支/天。体格检查：一般状态欠佳，右侧颈部淋巴结肿大，质地硬，活动度差，大小1cm左右。

　　影像学资料

　　2019年12月26日胸腹部CT：提示双肺上叶占位性病变，左肺上叶病灶大小4.3*4.2cm，考虑肺癌，伴纵隔、双肺淋巴结转移可能性大，建议结合临床进一步检查。右侧第4肋骨骨质破坏，考虑转移可能。腹部CT发现肝脏多发囊肿。

　　图1 胸部CT见双肺上叶肿块及多发淋巴结肿大

　　2019年12月26日脑MRI示：右侧顶叶转移瘤，大小约3.9*3.2cm；大脑镰结节状强化影，待除外转移瘤，建议复查。

　　图2 脑MRI：右侧顶叶转移瘤

　　2019年12月26日骨扫描提示：第4肋骨骨质破坏，考虑转移。

　　病理活检资料

　　临床诊断为：双肺腺癌IVB期（cT4N3M1c）；分子分型为阴性。

　　一线治疗

　　2020年1月-2020年5月，一线治疗接受培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗+卡瑞利珠单抗治疗6美国黑金的禁忌个疗程；第1疗程同步给予头部放疗：DT45Gy/15次。影像学复查：整体疗效评价为PR，咳嗽消失，右侧肢体活动不灵消失。

　　图3 一线治疗后患者的肺部肿块、淋巴结和脑转移灶均明显缩小

　　安全性分析

　　患者在治疗过程中出现血压升高，CTCAE4.03分级1级；甲功五项，垂体五项，心肌酶正常；白细胞减低III度，预防应用细胞集落刺激因子。

　　一线维持治疗

　　2020年5月至2020年12月，患者继续应用美国黑金怎么用培美曲塞+贝伐珠单抗+卡瑞利珠单抗维持治疗。

　　图4 一线维持治疗过程中，患者的肺部肿块、淋巴结和脑转移灶均明显缩小

　　二线治疗

　　2020年12月14日发现左侧颈部淋巴结增大行左侧颈部淋巴结穿刺，病理回报：左锁骨上淋巴结穿刺组织内可见低分化腺癌浸润；免疫组化结果显示: Ki-67(+70%), CK7(+), TTF-1(-), Napsin A(-), CK20(-), CgA(-), Syn(-), P40(-), CK5/6(散在少许细胞+) ,P63(-)；NGS基因检测未见基因突变。复查PET/CT回报：肺癌放化疗后：1、右肺上叶脊柱旁胸膜下不规则形团片，代谢稍高，考虑治疗后改变。2、左肺上叶异常高代谢灶，考虑周围型肺癌活性残留。3、左侧锁骨上下、双侧肺门及纵隔（1L、2L、4L、5组）、左侧腋窝及左侧胸小肌后方淋巴结转移。4、右侧额颞叶交界区稍低密度灶，考虑脑转移瘤，伴灶周水肿，该灶代谢缺失，不除外治疗后肿瘤活性受抑。5、右侧第4肋骨质破坏，代谢不高，考虑骨转移癌肿瘤活性受抑。评价为进展，一线治疗PFS为12个月。

　　患者于2020年12月19日至2021年4月6日期间接受二线多西他赛+顺铂+贝伐珠单抗方案治疗6个疗程，整体的疗效评价为SD。

　　图5 二线治疗过程中，肺部病灶稳定

　　二线维持治疗

　　患者于2021年6月开始接受安罗替尼用于二线维持治疗，目前病情持续稳定。

　　图6 二线维持治疗过程中，肺部病灶稳定

　　病例小结

　　中年男性，重度吸烟者，初始诊断为肺癌伴有脑转移的患者，驱动基因野生型，一线治疗应用“培美曲塞+贝伐珠单抗+卡铂+卡瑞利珠单抗”方案，疗效评价为PR，PFS为12个月。二线治疗应用“多西他赛+顺铂+贝伐珠单抗”，评价为SD。目前应用安罗替尼进行二线美国黑金有什么效果维持治疗，脑转移病灶稳定，OS已达到20个月。

　　专家点评

　　这是临床上非常典型的一类晚期肺癌患者，中年男性、重度吸烟人群，合并脑转移，常见驱动基因阴性。脑部是肺癌最常见的远处转移部位之一。研究发现，临床上约20%-65%的肺癌患者在病程中发生脑转移。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅1-2个月，放疗后中位总生存期仅为4-6个月，且一旦发生脑转移，患者的生活质量非常差[1]。由于血脑屏障的存在，在单纯化疗时代，脑转移病灶的处理主要基于放疗、手术等局部治疗手段。近年来，随着系统性治疗的进步，在脑转移的控制上取得了一些进展。抗血管生成治疗是抗肿瘤药物治疗中的重要手段之一，其在脑转移的控制上可能发挥重要的作用。首先，从作用机理来看。抗血管治疗的主要目标是阻止恶性肿瘤新血管的发展，减少肿瘤中氧气的含量，延缓肿瘤生长；此外，抗血管药物可使脑转移血管正常化。正常化的血管可能会使化疗和放射治疗更有效的发挥作用；与大多数化疗药相反，抗血管治疗的目的是抑制内皮细胞增殖，无需穿过血脑屏障，即可以实现抑制肿瘤生长的作用 [2] 。临床研究也证实了抗血管生成治疗在脑转移患者中的应用价值。一项回顾性分析评估了贝伐珠单抗联合化疗用于脑转移患者的疗效和安全性。71例伴有脑转移的NSCLC患者，分为单纯化疗组和化疗联合贝伐珠单抗组。结果显示，与化疗组相比，贝伐珠单抗联合化疗组可以显著延长PFS和iPFS [3]。其次，抗血管生成治疗还能有效减轻脑水肿的症状。研究发现，放射性脑水肿和肿瘤性脑水肿的形成均与VEGF密切相关。贝伐珠单抗与 VEGF结合，可防止VEGF与内皮细胞表面受体结合减少内皮细胞增殖和新生血管形成，降低血管通透性，减轻脑水肿 [4] 。因此，原研贝伐珠单抗安维汀?可能是NSCLC脑转移瘤患者，尤其是伴随有脑水肿的患者中，是非常有前景的治疗选择。

　　因此，对于这类合并美国黑金在哪里能买到脑转移的患者，我们会优先考虑采用联合抗血管生成的治疗方案，BEYOND研究也确立了贝伐珠单抗联合化疗在晚期非鳞NSCLC一线治疗的地位。近年来，随着免疫治疗的应用，抗血管生成治疗作为联合伴侣，联合免疫治疗开展了多项研究探索。IMpower150研究是首个评估贝伐单抗联合阿替利珠单抗治疗晚期非鳞NSCLC的III期研究，其非常优异的临床疗效，也证实了这一联合治疗策略的协同作用效应。结果显示，在总体人群中，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗的客观缓解率（ORR）达到56.4%[5]。目前，这一联合治疗方案已经得到NCCN指南推荐用于驱动基因阴性的晚期NSCLC一线治疗。在中国，我们开展了多个PD-1单抗联合化疗的研究，例如CameL研究，评估卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗EGFR/ALK野生型晚期非鳞NSCLC的随机III期研究，并观察到瑞利珠单抗联合化疗可以显著降低患者的进展和死亡风险[6]。因此，卡瑞利珠单抗是一个疗效和安全性都得到验证的PD-1单抗。对于上述患者，因其合并脑转移，属于肿瘤负荷相对较大的人群，我们推荐其应用了贝伐珠单抗联合卡瑞利珠单抗和化疗方案，取得了PR的疗效，PFS达到12个月，这对于驱动基因阴性的患者而言，是一个非常不错的疗效。患者在一线治疗进展后，继续接受了贝伐珠单抗联合化疗的方案，并在疾病稳定后给予安罗替尼进行维持，目前仍在继续治疗过程中，OS已经达到20个月。

　　对于这例患者的治疗，我们值得总结的是，这是一例驱动基因阴性的患者，抗血管生成治疗和免疫治疗在这类患者的管理中不可或缺。在这例患者的全程治疗过程中，一直坚持使用抗血管生成治疗，并取得了非常长久的疗效。抗血管生成治疗是一个相对成熟的治疗策略，其中最为经典的抗血管生成治疗药物为贝伐珠单抗原研药物安维汀，其在晚期NSCLC中的疗效和安全性得到广泛验证，时至今日，仍然是晚期抗肿瘤治疗策略中的重要武器。在免疫治疗时代，贝伐珠单抗积极开展联合治疗的研究探索，其与免疫和化疗的美国原版黑金卡是哪个银行的联合，展示出协同治疗效应，焕发出新的活力。

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