CH
- EN
- CH
ABOUT US
美国黑金刚李子：神经内分泌抑制剂可以降低心衰死亡率、再住院风险
发布时间：2022-09-19 13:21:42
1
主持
四川大学华西医院刘兴斌教授
1
嘉宾
重庆医科大学医院附属第一医院张冬颖教授
四川省人民医院孔洪教授
Part
1
张冬颖：SGLT2i重塑HFrEF药物治疗新模式
一、目前心衰患者医疗负担较重
目前，全球范围内心衰患病率在不断增加。过去15年间，我国心衰的患病率增加了44%，心衰患者数量达一千多万，带来了沉重的疾病负担和社会负担。
心衰作为心脏病最后的战场，其治疗药物也在不断发展，从20世纪70年代以前，心衰常规治疗是“强心、利尿、扩血管”，虽然能一定程度缓解症状，但并不能阻断病情进一步发展，也无法显著降低死亡率。
在80年代以后，心衰药物发展到神经内分泌抑制剂时代，常用药物包括ACEI、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂，一系列研究证实了这些药物可显著降低心衰患者死亡率，改善远期预后。
然而即便如此，心衰患者人群的整体预后仍较差，患者的病死率和再住院率均较高。近年来，随着SGLT2i的相关循证证据的进一步充实，SGLT2i打开了心衰治疗的新格局，心衰管理进入一个新的时代。
二、SGLT2i开启心衰治疗的新格局
DAPA-HF研究
DAPA-HF研究是首个在HFrEF人群中评估SGLT2i对心衰预后影响的研究。该研究纳入4744例LVEF≤40％、伴或不伴2型糖尿病的患者，在标准治疗基础上，随机接受达格列净10 mg或安慰剂治疗，主要终点是心血管死亡、因心衰入院或因心衰紧急就诊构成的复合终点，次要终点包括心血管死亡、心衰住院、首次或再次住院或心血管死亡总数、KCCQ评分、肾功能恶化的复合事件，以及全因死亡。平均随访18.2个月。其中基线数据显示，研究中超半数患者为非糖尿病患者。
主要终点结果显示，与安慰剂相比，达格列净治疗HFrEF患者28天即可降低复合终点（心血管死亡或心衰恶化）风险49%，18个月降低26%，同时也提示了达格列净越早使用获益越早。
次要终点结果显示，HFrEF患者接受达格列净治疗能降低全因死亡风险17%，并且较安慰剂而言，达格列净改善HFrEF症状更好。此外，达格列净组患者肾小球滤过率（eGFR）持续下降≥50%，终末期肾病，或肾病死亡和对照组相似。
而在安全性方面，达格列净治疗HFrEF不增加重要不良事件风险，并且感染相关的不良事件也较少。
心衰治疗药物的临床作用机制汇总
DAPA-HF研究结果的发布取得了阶段性胜利，SGLT2i也跻身心衰管理基石药物，形成新四联治疗，即ARNI、SGLT2i、β受体阻滞剂、MRA。
此外，心衰领域的三项研究，EMPHASIS-HF、PARADIGM-HF和DAPA-HF的交叉分析显示，与传统治疗相比，SGLT2i与ARNI、β受体阻滞剂、MRA组成的新四联综合治疗使主要复合终点事件风险降低62%，并且新四联综合基石治疗心衰患者无事件生存时间长达8.3年。
三、SGLT2i改写HFrEF管理模式
1、SGLT2i达格列净“三重机制”实现心脏获益
优化容量管理
SGLT2i通过抑制肾脏近曲小管处SGLT2抑制原尿中钠离子和葡萄糖的重吸收，使钠离子和葡萄糖的排泄增多，引发渗透性利尿，主要减少组织间液容量。通过渗透性利钠利尿作用可以消除水钠潴留，使循环容量下降，心脏前负荷减低。
改善心肌能量代谢
SGLT2i可使能量代谢的底物从碳水化合物转为脂质，下调胰岛素/胰高血糖素比例，促进肝脏脂肪酸向β-HB转化，心肌细胞β-HB氧化增加，部分恢复葡萄糖氧化，产生更多ATP。
延缓心脏重构
SGLT2i阻断Na＋/H＋交换器，从而减少细胞质钠和钙，改善心肌肥大、损伤和纤维化，提供心脏保护作用。
2、HFrEF治疗常规用药顺序存在不足，新排序方案有助于尽早改善症状和预后
常规用药顺序方案存在不足
药物老：洋地黄等药物使用历史长，不再是基石药物。
硬性剂量达标：目标剂量在减少心血管死亡风险上仅中等有效，而且患者多数仅达到次目标剂量。
完成联合用药方案耗时长。
患者用药依从差性。
可接受度差。
新的用药排序原则
所有药物均能起效，且作用效果相互独立。
低起始剂量药物即可起效，可进一步降低患病率和死亡率。
在基础用药方案上添加新药的疗效，优于增加原有基础药物剂量。
新的药物启用顺序可以改善用药安全性和患者耐受性。
由于新方案里的药物都能在30天内起效，因此，新的用药排序原则涉及的药物都应在4周内启用。
之所以采用新的用药排序方案，是因为β阻滞剂可减少心衰猝死；而SGLT2i有助于减少心衰住院，缓解短期心衰恶化风险。
此外，使用时需注意，患者接受步骤一之后的1-2周内，应开始使用沙库巴曲缬沙坦。若患者收缩压
患者接受步骤二后的1-2周内，应开始使用MRA。若血钾正常，肾功能不全程度不严重，ARNI及SGLT2i可改善肾功能和血钾稳态，从而增加MRA耐受性。
而关于SGLT2i是否会受到MRA的影响，一项研究分析了DAPA-HF研究中的数据，并根据是否使用MRA分组分析，DAPA-HF研究的4474例患者中，3370例使用MRA。主要终点是患者心血管死亡或心衰恶化的复合终点。
结果显示，无论是否使用MRA，心血管事件终点无显著差异，提示达格列净可先于MAR的使用。
基于以上循证证据，2021年2月，SGLT2i达格列净在中国正式获批，用于治疗伴或不伴2型糖尿病的射血分数降低型的成人心衰患者（NYHA II-IV级），以降低心血管死亡和因心衰住院风险。
自此，心衰管理开启了一个新纪元。
Part
2
孔洪：扬帆起航—开辟糖尿病患者心衰预防之路
一、关口前移，早期预防是延缓心衰进展，改善结局的关键阶段
过去15年间，我国心衰的患病率增加了44%，病死率也较高，5年死亡率达到了42.3％，患者生存率甚至与常见的恶性肿瘤相当。此外，心衰患者的再住院风险也较高，随住院次数增加，死亡率也显著增加。
因此，仅治疗心衰患者并不能阻止心衰后备军向心衰进展，美国黑金那里有卖的而应关注早期预防，这是心衰有效防控的关键。
2018年，中国心衰指南将心衰分为ABCD四期（如下图）。心衰A期应控制心衰危险因素；B期关注减少心肌损害、延缓心室重构、预防心衰症状出现。
干预危险因素是心衰预防的第一步。2018年中国心力衰蝎诊断和治疗指南推荐，对所有患者进行临床评估以识别心衰危险因素，临床证据显示通过控制心衰危险因素、治疗无症状的左心室收缩功能异常等有助于延缓或预防心衰的发生。
对于心衰危险因素，JACC近期发表的一项最新研究评估了有心衰风险但无症状的两组患者心肌收缩和舒张参数的变化。结果提示，即使没有症状，糖尿病患者的左心室功能和心室充盈压力也在不断恶化。
而另一项发现，有68%的2型糖尿病患者在诊断5年后检测出左心室功能障碍；而近28%的患者在心脏扫描中发现预先未被诊断的心衰。
上述研究证实了糖尿病是心衰患者的重要危险因素，因此预防心衰需强调糖尿病的预防。
二、另辟蹊径，SGLT2i达格列净创新机制、多重获益，开启心衰预防“心” 篇章
1、管控高危因素
SGLT2i达格列净，非胰岛素依赖创新排糖机制，安全降糖
SGLT2i抑制肾小管SGLT-2，降低肾糖阈，减少尿液中葡萄糖的重吸收，促进尿葡萄糖排泄，从而降低血液循环中葡萄糖的水平。
一项随机、双盲研究，纳入HbA1c 7.0-10.5%初始治疗的中国2型糖尿病患者，评估达格列净单药治疗的疗效。结果显示，达格列净治疗1周，能显著降低空腹血糖（接近1.5 mmol/l）。
达格列净抑制心肌纤维化，延缓重构进程
心肌细胞内钙离子的浓度分布及时相变化等直接影响心肌细胞收缩功能、心脏节律变化，心肌细胞生长及死亡；SGLT2i阻断Na＋/H＋交换器，从而减少细胞质钠和钙，改善心肌肥大、损伤和纤维化，提供心脏保护作用。
2、降低事件风险美国黑金订购电话
DECLARE-TIMI 58是首个SGLT2i心衰预防证据III期临床研究，力证SGLT2i可完善心衰预防。研究纳入17160例2型糖尿病患者，存在心血管病史或危险因素，1:1随机分组到（a）在标准治疗基础上每天加用达格列净10 mg组或（b）安慰剂组，中位随访时间4.5年。
主要终点是心血管死亡、心梗或缺血性卒中的复合终点；以及心血管死亡或心衰住院的复合终点。次要终点是肾脏复合终点及全因死亡。
结果显示，达格列净降低心血管死亡或心衰住院复合终点事件风险17%；降低高危人群心血管死亡或心衰住院风险16%；在心梗人群，MACE风险降低16%，再次心梗风险降低22%。
基于以上研究，多项权威指南均推荐将SGLT2i达格列净纳入心衰预防管理策略。
三、追本溯源，SGLT2i达格列净直击病理源头，三重机制助力心脏保护
1、降低心脏前后负荷
SGLT2i通过抑制肾脏近曲小管处SGLT-2，抑制原尿中钠离子和葡萄糖的重吸收，使钠离子和葡萄糖的排泄增多，引发渗透性利尿，主要减少组织间液容量，较利尿剂对血容量的影响较小。通过渗透性利钠利尿作用可以消除水钠潴留，使循环容量下降，心脏前负荷减低，通过降低血压和动脉僵硬程度降低心脏后负荷。
2、改善心脏能量代谢
3、延缓心脏重构
心肌细胞胞质内Na＋浓度升高、Na＋/H＋交换器活性上调与心衰发生相关；SGLT2i阻断Na＋/H＋交换器，从而减少细胞质钠和钙，改善心肌肥大、损伤和纤维化，提供心脏保护作用。
同时，SGLT2i延缓心脏重构的作用也得到DAPA-LVH研究的证实，该研究纳入2型糖尿病合并LVH的患者，随机分配至安慰剂组或达格列净组，接受为期12个月的治疗。主要终点是左心室绝对质量的改变。结果显示，达格列净可显著降低左心室质量，逆转心室重构。
也正是SGLT2i改善心肌能量代如何看美国黑金真假谢、延缓心脏重构、优化容量管理的三重机制助力了心脏保护，实现患者的心血管获益。
专家讨论
问题1：心衰患者使用SGLT2i是否应增加饮水量，如需要，增加多少?
孔洪教授：慢性心衰患者在心衰稳定期一般无需限水，稳定期的患者应更注重体重管理。当患者处于心衰失代偿期，则需限水。通常水肿不严重者正常饮水即可，但需保持尿道及生殖道的清洁卫生。
刘兴斌教授：部分患者水肿比较严重、利尿效果不佳时，过分限水可导致容量不足出现并发症，因此无需严格限水。但患者需监测出入量、体重及水肿变化。对于部分喜饮水的患者，也要强调饮水总量避免过多，适量即可。此外，饮水可适当增加排尿次数，对SGLT2i患者的尿道感染有预防作用。
问题2：临床哪些患者适合用SGLT2i？
洪孔教授：第一、糖尿病患者，无论是否合并HFpEF或HFrEF，只要患者存在高危因素，如糖尿病、高血压、年龄等，有心衰发展趋势，甚至超声显示心脏出现结构改变，SGLT2i应作为一级预防尽早使用（EF＜40%，eGFR＞30 mL/min/1.73 m2）。
刘兴斌教授：目前我国EF测量准确度不高，因此需结合临床综合判断，只要患者存在左心室扩大， EF下降，都可以按照HFrEF处理，并非严格要求EF低于40%。
问题3：SGLT2i可以直接使用吗？是否要用其它基础药物？
张冬颖教授：目前临床上常将ARIN与SGLT2i联用。在加用SGLT2i时，建议检查患者尿常规，有无白细胞。关注是否存在泌尿生殖系感染，因其会使药物的疗效大打折扣。
孔洪教授：使用SGLT2i需考虑两方面，第一，患者是否为高危人群，若存在糖尿病、高血压，甚至左室肥厚，则无论患者血糖控制是否良好，都需加用 SGLT2i。但若患者只有糖尿病，病程不长，体重正常，则可首选二甲双胍。
患者在用SGLT2i时还需注意，有时联用其他药物会有低血糖风险。此外，1型糖尿病禁用SGLT2i，易引起酮酮症酸中毒。2型糖尿病患者联用二甲双胍、DDP4、GLP-1美国黑金官网厂家RA等药物相对安全，发生低血糖事件可能性较低。而胰岛素、磺脲类药物需减量使用，以免发生低血糖。
问题4：使用SGLT2i时，利尿剂的应用需注意什么?
刘兴斌教授：心衰患者中，SGLT2i可作为起始用药，缓解症状，改善愈后。此外，SGLT2i也有利尿作用，可以缓解症状，减少早期再住院，部分取代利尿剂的作用。
由于SGLT2i有利尿作用，因此患者联用利尿剂时需注意密切监测出入量。此外，心衰患者使用利尿剂效果不好，可联用SGLT2i；但若小剂量利尿剂效果较好，则需减少利尿剂剂量，启动SGLT2i治疗。